Запаховые стимулы и феромоны играют важную роль в регуляции полового поведения человека (Jacob, McClintock, 2000; Monti-Bloch et al., 1998, Cavaghan, 2000; Stern, McClintock, 1998, Rikowski, 1998). Нейроанатомически и нейрофизиологически доказано наличие в носовой полости человека (помимо обонятельного эпителия) особого хемосенсорного вомероназального органа (ВО), отвечающего за восприятие феромонов. Обонятельный анализатор (ОА) вместе с ВО могут воспринимать стимулы феромональной природы и взаимодействовать друг с другом при обработке хемосенсорной информации (Johnston, 1998).

Нейрональные проекции ВО (в отличие от ОА) идут непосредственно в кору, минуя таламус (см. обзоры Макарчук, Калуев 2000; Калуев и др. 2000; Калуев, 2001). Таким образом, феромоны воздействуют на мозг человека, не вызывая осознанных реакций, что особенно важно в разрезе данной статьи. Как известно, роль запахов и особенно феромонов в регуляции нормального полового поведения животных и человека очень велика. Животные с удаленным ВО своим поведением напоминают кастрированных особей несмотря даже на интактный уровень тестостерона в крови (Bluthe, Dantez, 1993). У человека феромоны существенно влияют на выбор полового партнера, его аттрактивность и даже регулируют интенсивность половых контактов (Jacob, McClintock, 2000; Stern, McClintock, 1998; Jutte, 1998). Существуют убедительные данные о влиянии феромонов на ЦНС и социальное поведение человека (Cavaghan, 2000; Stern, McClintock, 1998; Monti-Bloch et al., 1994), в том числе о половом диморфизме подобных эффектов. Так, андростадиенон, являющийся основным компонентом мужского пота, активировал ВО женщин в пикограмных количествах и, при нанесении непосредственно на ВО, оказывал выраженное успокаивающее антистрессорное действие и снижал негативные эмоции (Grosser et al., 1998). Аналогичным образом нанесенный феромон прегна-4,20-диен-3,6-дион вызывал выраженные физиологические реакции у мужчин, снижая частоту дыхания и усиливая сердечные сокращения, но не оказывал влияния на женщин (Monti-Bloch et al., 1998). Другие стероидные соединения, дельта-4-16-андростадиен-3-он и 1,3,5-(10)-16-эстратетраен-3-ол, в течение нескольких минут оказывали положительные эффекты на настроение женщин, но ухудшали настроение у мужчин (Jacob, McClintock, 2000). Летучий феромон 1,2,3-(10)-16-эстратетраен-3-ил-ацетат при экспозиции человеку вызывал активацию таламических и лобных структур, особенно в правом полушарии (Sobel et al., 1999). У женщин еще одной группой феромонов являются вагинальные летучие жирные кислоты-копулины, состав которых меняется с изменениями стадий цикла. Было показано, что 20-минутная экспозиция мужчинам запаха копулинов, полученых от женщин на разных стадиях цикла, лишь на стадии овуляции усиливали аттрактивность предъявляемых фотографий женщин и вызывали 150% повышение уровня тестостерона в слюне (Jutte, 1998).

Наше особое внимание привлекают случаи, когда действие феромонов происходит на фоне патологического поведения человека. Одним из примеров подобных ситуаций могут служить половые извращения той или иной степени тяжести. Получившая популярность концепция Г.Н.Крыжановского (1994) о патологических системах как устойчивых очагов патологического возбуждения в мозге позволяет объяснить возникновение патологического полового поведения у человека. Однако при этом, как представляется, именно сенсорная стимуляция ОА и ВО при помощи выделяемых феромонов и половых запахов в ряде случаев может явиться частью существующей патологической системы (Рисунок 1), мощным "включателем" и модулятором патологического полового поведения.

Рисунок 1. Возможное участие ольфакторных механизмов в патологическом поведении (в рамках теории патологических систем Крыжановского)

В такой ситуации именно неконтролируемые феромональные механизмы могут объяснить некоторые приступы неосознанного полового влечения, в том числе и вспышки половой агрессии. Если учесть тот факт, что при стрессе секреция кожи (и, естественно, выделение кожных феромонов) усиливается, становится понятна часто отмечаемая на практике агрессия сексуальных маньяков по отношению в первую очередь к жертвам, демонстрирующим страх. Феромональный механизм может достаточно просто объяснить данный психосоциальный феномен. Более того, важно понимать, что феромоны жертвы и ее половые запахи могут явиться положительным подкреплением для агрессора, способствующим условнорефлекторной фиксации его патологического полового поведения. Этот фактор становится особенно важным на самой инициальной стадии извращения нормального полового поведения, на стадии перехода от нормы к патологии.

Понимание возможной феромон-зависимой природы механизмов возникновения патологического полового поведения человека представляет собой для фармакологов лишь одну из проблем. Вторая проблема, которую предстоит им решать, заключается в изучении возможностей фармакологической интервенции с целью купирования данной психопатологии. На наш взгляд ольфакторные системы человека и их рецепторный аппарат предоставляют определенные возможности для этого.

На сегодняшний день экспериментально доказано, что активация хеморецептора сенсорного эпителия ОА и ВО вызывает наработку циклического аденозинмонофосфата и инозитолтрифосфата, выполняющих роль вторичных мессенджеров (Keverne, 1999; Sasaki et al., 1999; Inamura et al., 1997). Поэтому обработка обонятельного эпителия и нейронов ВО интраназально введенными ингибиторами фосфатного и инозитольного цикла может быть одним из дополнительных путей для фармакологических воздействий при комплексной фармакотерапии расстройств полового поведения. Локальная аппликация раствора сульфата цинка или детергентов, временно и обратимо разрушающих нейроны сенсорного эпителия, также приведет к ингибированию ОА и ВО, что может быть использовано при терапии сексуальных расстройств и купирования агрессии. Это можно эффективно использовать как в открытых (в том числе анонимных) клиниках, так и в специальных закрытых заведениях. Это справедливо не только по отношению к медицинским, но и исправительным учреждениям (в том числе тем, в которых содержатся люди, совершившие преступления на сексуальной почве). Учитывая частые плохие санитарные условия и перенаселенность таких заведений (что, помимо всего прочего, означает повышенную концентрацию феромонов в среде), роль "ольфакторного" фактора в регуляции поведения данной категории пациентов становится еще более важной, а коррекция их поведения путем фармакологического воздействия на данный анализатор - необходимой. Заметим, что лиц с выявленными половыми отклонениями в одних странах подвергают хирургической кастрации, в других - принудительному гормональному или иммунологическому лечению, заключающемуся в еженедельном введении препаратов, снижающих уровень половых гормонов или блокирующих соответствующие рецепторы. В этой связи ингибирование ольфакторной чувствительности путем обработки нейронов ОА и ВО интраназально введенными препаратами-блокаторами рецепторной чувствительности может служить перспективным направлением терапии ряда расстройств половой сферы. Подобная "ольфакторная кастрация" может также производится иммунологически - путем топической обработки антителами к хеморецепторам либо путем иммунизации организма против маркерных компонентов собственных рецепторов. Такая терапия может осуществляться и добровольно¹, особенно среди людей, подверженных приступам сексуально-агрессивного поведения.

Следующее звено ольфакторной системы, где возможна фармакологическая интервенция, представляет собой пул рецепторов на постсинаптических мембранах клеток, непосредственно получающих "входы" от сенсорных нейронов. У животных такие клетки идентифицированы в составе обонятельных и вомероназальных луковиц и носят название митральных. У человека, имеющего выраженные обонятельные луковицы, обособленые вомероназальные луковицы обнаружены не были, и об их существовании ведется активная научная дискуссия. Можно допустить, что в каком-то виде высшие проекции от ВО человека все-таки существуют, поскольку последствия аппликации феромонов на ВО отмечаются на уровне мозговых структур, включая кору (Keverne, 1999). Возможно, конечный нерв человека включает в себя веточки "вомероназального" нерва, который до сих пор у человека в чистом виде не был выделен (Cruz, Del Serro, 1998).

Рассмотрим функциональную нейрохимию хемосенсорных анализаторов (Рисунок 2). Долгое время логично допускали, что в ОА и вомероназальной системе человека и животных участвуют возбуждающие механизмы (Li et al., 1990; Wong et al., 1993; Yang et al., 1995). Однако нейромедиатор феромональной трансмиссии оставался неизвестным до тех пор, пока не была доказана глутаматергическая природа синаптической трансмиссии от вомероназальных хеморецепторов к митральным клеткам обонятельных луковиц и от обонятельного нерва к митральным клеткам обонятельных луковиц животных (Ennis et al., 1998, Dudley, Moss, 1995; Changping et al., 1999). Если воздействовать на рецепторы "митральных" клеток высокоселективными антагонистами глутаматергической передачи, феромональная чувствительность окажется заблокированной, что может оказать позитивный терапевтический эффект. Задача, однако, осложняется тем фактом, что возникает необходимость локального действия препаратов на рецепторы именно митральных клеток, расположенных в мозге. По известным причинам исключается внутримозговое введение препаратов. Если же вводить глуматергические препараты-антагонисты системно, то возникает опасность их неизбирательного действия сразу на все глутаматергические рецепторы мозга, в результате чего появится огромное количество нежелательных побочных эффектов.

Рисунок 2. Нейрохимия феромональной сигнализации (схема)

Другой способ² воздействия заключается в том, чтобы постараться избирательно изменить (усилить) чувствительность данной группы рецепторов, и воздействовать на них малыми системными дозами препаратов, безвредными для остальных глутаматных рецепторов организма. Нейрофизиологической основой для данного механизма может явиться известный физиологам феномен временного усиления чувствительности рецепторов при их деафферентации. Поэтому временная деафферентация "входов" в митральные клетки (например, при действии детергентов и после разрушения обонятельного вомероназального эпителия) может привести к желаемому эффекту - избирательному усилению чувствительности постсинаптических рецепторов на мембранах митральных клеток. Воздействие малых системных доз антиглутаматергических препаратов после подобной ольфакторной деафферентации приведет к подавлению активности вомероназального анализатора на фоне отсутствия каких-либо других, побочных эффектов. Интересно, что в опытах на животных аналогичный феномен наблюдался и для обонятельного анализатора на уровне коры: так, удаление обонятельных луковиц приводило к увеличению числа глутаматных NMDA-рецепторов в префронтальной коре, отвечающей за восприятие запахов и регуляцию поведения (Webster et al., 2000), в том числе эмоционального и полового.

Наконец следует указать на ГАМК-ергические синаптические процессы при передаче информации от хемосенсорных эфферентов к апикальным дендритам митральных клеток (Sugai et al., 1999). Вероятно, ГАМК-ергические рецепторы ингибируют активацию митральных клеток, поскольку антагонисты ГАМК-А и Б-рецепторов при аппликации на срезы обонятельных луковиц приводили к усилению возбуждения в митральных клетках. Роль ГАМК-ергических рецепторов становится особенно интересной, если учесть наличие стероид-связывающих сайтов на ГАМК-А рецепторах. Можно поэтому допустить, что половые гормоны способны модулировать (посредством стероидных сайтов) также и ольфакторные ГАМК-зависимые процессы, которые в свою очередь регулируют половое поведение. Нарушение в этой равновесной системе может привести к патологизации полового поведения, а фармакологическая коррекция возникшего патологического поведения на уровне ольфакторных рецепторов становится одним из возможных терапевтических средств.

* * * * *

Автор выражает признательность д.б.н. Н.Е.Макарчуку и д.м.н. О.Г.Сыропятову за возможность обсудить настоящую статью, а также за ценные комментарии и советы.

A.V.Kalueff
Olfactory pharmacology and abnormal sexial behavior in humans
Centre for physiology and biochemical research (CPBR), Moscow, Russia

Papers reviews neuropharmacology of pheromonal chemosensory communication in humans, its functional brain neurochemistry and behavioral effects. Paper discusses possible olfactory-related brain mechanisms of human abmormal sexual behaviors and the ways and strategies of their pharmacological treatment.

---

1. В частности, логично допустить, лица со сверх-чувствительными рецепторами ОА и ВО – наиболее вероятные «кандидаты» в сексуальные маньяки, поскольку для их возбуждения достаточно небольшого количества феромонов. С другой стороны, определенную группу риска составляют и лица с нарушением основного обоняния. Кооперативная работа хемосенсорных систем организма, о чем уже говорилось ранее, может привести к ситуации, когда временное или длительное подавление обоняния (аносмия) может привести к компенсаторному чрезмерному (патологическому) усилению чувствительности ВО-рецепторов. В результате последнего возможна резкая патологизация собственного полового поведения в сторону повышения сексуальной агрессивности. Выявление таких людей при помощи ольфактометрического скрининга в ряде случаев может сузить круг подозреваемых, а в другом случае – позволит оказать людям эффективную помощь, направленную на коррекцию их чувствительности в ситуации, когда человек ощущает потенциальную опасность собственного полового поведения для общества и добровольно желает его скорректировать. вернуться

2. Среди возможных способов введения некоторых препаратов для фармакологической коррекции ольфакторных систем на уровне мозга можно также указать на интраназальный путь с последующим аксональным транспортом веществ в вышележащие отделы мозга (Макаренко, 2000). вернуться